Zapovjednik Slavonske krajine Hans Sigismund Herberstein je 1594. napisao izvješće o stanju granične obrane u kojem spominje i Koprivnicu. Uz ostale podatke spominje da broj vojnika u utvrdi nije stalan jer je «uvijek netko bolestan i odsutan.»
Još je sredinom 16. stoljeća poznata prva epidemija kuge koja se na koprivnički prostor proširila iz teritorija Osmanskog Carstva. Kuga je u listopadu 1553. zabilježena na zagrebačkom području, a u lipnju 1554. u križevačkom kraju i Međimurju. Prema jednom izvješću iz rujna 1599. godine kugu su iz Slavonije navodno prenijeli Vlasi. U zaključcima Sabora koji se održao 21. listopada 1599. zabilježeno da su radi kuge koje «već počela bjesniti, opustjele mnoge kmetske kuće». Istovremeno je narod patio zbog oskudice hrane i krme jer je te godine bila strahovita suša. Nevolju zbor suše i kuge ističe Hrvatski sabor koji je ban Ivan Drašković za 1. veljače 1600. godine sazvao u Varaždin, jer je u Zagrebu vladala kuga. Kuga je vladala u Podravini na jesen 1600. godine kada je od nje umrlo mnogo ljudi. Epidemija kuge je u Ptuju 1623-1625. i 1640-1646. godine izazvala znatni pad broja stanovnika, ali nije poznato da li se proširila do koprivničkog kraja.
Poznata je kuga na širem prostoru Podunavlja 1645. godine kada je Podravina dodatno stradala od dugotrajne suše. godine stradala od dugotrajne suše. Na jesen iste godine se u Međimurju pojavila kuga koja je proširena iz Ugarske. Da kuga ne prijeđe u Podravinu, Varaždinska je županija u studenom donijela zaključak da se na rijeci Dravi postave guste straže koje će paziti da preko rijeke ne prelaze ljudi iz krajeva gdje je vladala zaraza.
Na jesen 1647. godine izbila je nova epidemija kuge u Podravini. Franjevac Luka Ibrišimović je u siječnju 1678. godine javio biskupu Martinu Borkoviću da se čini da je gotovo cijelo Osmansko Carstvo bilo zahvaćeno kugom, ali bolest nije prešla na habsburško područje. Nekoliko godina kasnije kuga se pojavila na podravskom prostoru. Od kuge je osobito stradala Štajerska (veći broj ljudi je umro u Grazu i Ptuju). Iz Štajerske je zaraza kuge prešla u Hrvatsko zagorje, a nakon toga je prešla u Podravinu. Hrvatsko-slavonski sabor je u studenom 1682. godine donio odredbe o stražama protiv širenja kuge koja se pojavila u okolici Koprivnice i dijelovima križevačke krajine. Izgleda da se kuga proširila na Koprivnicu, a vijest o njoj se proširila do Bologne.
Hrvatsko-slavonski sabor je u prosincu 1709. godine «zbog čuvanja zdravlja u domovini odredio», da se izgrade karantene u Križevcima, Koprivnici i Varaždinu u suradnji kirurga, gradskih poglavarstava (magistrata) i podžupana. Da se kuga ne prenese u Hrvatsku bili su obustavljeni svi sajmovi. Prema Slavoniji je bila određena crta od Koprivnice do Križevaca koja se nije smjela prelaziti. Veliku opasnost je predstavljala pojava kuge u Ugarskoj, pa je godine 1710. održan sastanak saborske vlasti s predstavnicima Štajerske i Varaždinskog generalata glede poduzimanja mjera protiv kuge. Sačuvana je uputa izaslaniku Adamu Oreškom koji je zapovjednika Varaždinskog generalata trebao zamoliti za suradnju kod zatvaranja prijelaza prema Ugarskoj kod Legrada i Drnja kod Koprivnice. Na Hrvatskom saboru je u ožujku 1712. godine pročitan nalog Karla VI. kojim se u Drnju kod Koprivnice imala urediti karantena u koji su došljaci iz Ugarskoj zbog opasnosti prenošenja kuge morali provesti određeno vrijeme. O pojavi kuge su proglasom u prosincu 1712. godine bili obavješteni stanovnici Torčeca i Đelekovca u okolici Koprivnice. Kasnije su u kolovozu 1713. godine bile poduzete mjere za obranu od ove pošasti u Ludbregu, Torčecu i Đelekovcu. Krajem listopada iste godine Juraj Czinderi je Hrvatski sabor obavijestio posebnim dopisom kojim traži da se pooštri prismotra prijelaza kod Drnja i Legrada.